Todos Santos wurde 1723 als Missionsstation von einem Jesuiten-Pater gegründet. Ab Mitte des 19. Jahrhunderts erlebte die Stadt dank dem Zuckerrohr-Anbau und 8 Raffinerien ihre Blütezeit. Der wirtschaftliche Niedergang nach dem 2. WK wegen dem Preiszerfall des Zuckers hielt an bis in die 1990er Jahre, als amerikanische Künstler Todos Santos als Oase der Ruhe entdeckten und hierher zogen. Viele alte Gebäude sind inzwischen restauriert worden und beherbergen Galerien, Restaurants und natürlich Souvenirshops.